Veinte años después de que una pandemia acabase con casi toda la población mundial, las ciudades han sido abandonadas y la naturaleza ha ocupado su lugar. Los humanos infectados se han convertido en horripilantes monstruos que vagan sin control y los supervivientes se matan por comida y protección. Joel, cuyas circunstancias personales le han convertido en un violento superviviente, es contratado para sacar de una zona militar de cuarentena a Ellie, una chica de 14 años que es la única esperanza para la humanidad. Esta simple tarea se transformará en un brutal viaje a través de Estados Unidos.